IPF的病因尚不清楚。IPF可能的高危因素有：①吸烟：吸烟危险性与家族性和散发的IPF发病明显相关，特别是每年超过20包：②环境暴露：IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘(铜锌合金、铅及钢)木尘(松树)，务农，石工，抛光，护发剂，接触家畜，植物及动物粉尘等;③微生物因素：虽然目前不能确定微生物感染与IPF发病的关系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，包括EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒，人类疱疹病毒等可能在IPF发病中起了一定的作用;④胃-食管反流：多数IPF患者有异常的胃食管反流，异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一，但多数IPF患者缺乏胃食管反流的临床症状，因此容易被忽略;⑤遗传因素：家族性IPF为常染色体显性遗传，占所有IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。
有关IPF的发病机制曾经提出多种假说，如炎症假说、生长因子假说及上皮细胞/间质细胞假说等。虽然已经从细胞因子、细胞外基质、细胞信号传导等方面进行了很多基础研究，但以上假说均不能完全解释临床IPF的发病过程。比较流行的IPF发病机制假说是上皮细胞/间质细胞假说，该假说认为IPF的本质是源于肺泡上皮受损及损伤后的异常修复，肺泡炎可能是疾病的早期事件。反复及原因不明外源性或内源性的刺激导致肺泡上皮细胞的持续微损伤，损伤的肺泡上皮细胞不能通过再生正常修复;并释放多种促纤维化细胞因子，导致成纤维细胞的增殖失调，成纤维细胞(纤维母细胞)-肌成纤维细胞灶(肌纤维母细胞)形成，细胞外基质聚集，肺泡气体交换单位重建，最后形成肺纤维化。
总之，环境污染中的粉尘颗粒、环境化学物，自身免疫异常、病毒感染等可能致病因子，与肺内固有免疫细胞相互作用，引起炎症及免疫反应，损伤肺泡上皮细胞，释放多种细胞因子，成纤维细胞的增殖失调，细胞外基质聚集，导致肺组织结构重建，形成肺纤维化。
