根据临床表现的皮损特点和组织病理即可诊断。
本病应与其他棘层松解疾病如Darier病，家族性良性天疱疮和增殖性天疱疮鉴别，除临床症状不同外，三者均无疣状角化不良病中所见的烧瓶状凹陷，此外棘层松解较家族性良性天疱疮和增殖性天疱疮轻，增殖性天疱疮可见到大量嗜酸性粒细胞浸润，直接免疫荧光检查见表皮网状荧光可以鉴别，Darier病的圆体和谷粒形成较疣状角化不良病明显得多。
本病亦应与乳头状汗腺囊腺瘤鉴别，后者表皮尚糜烂，可见大量浆细胞，无角质栓。
