MFH的组织学诊断十分重要，是确诊的依据，诊断标准如下：①同时有肿瘤性成纤维细胞和组织细胞两种成分，②梭形细胞特殊的“花瓣”状或“车轮”状排列，③多核瘤巨细胞的存在，④炎性细胞，特别是淋巴细胞浸润。
鉴别诊断
MFH自O’Brien 1964年首次报道后，才逐渐出现在各文献上，说明以前对MFH没有认识，很可能误诊为其他恶性肿瘤，需鉴别的主要为纤维肉瘤，骨肉瘤，骨巨细胞瘤等，尤其纤维肉瘤，在MFH尚未“问世”前，大部分都误诊为纤维肉瘤，组织学上纤维肉瘤为单一肿瘤性纤维细胞，但MFH尚有肿瘤性组织细胞是主要鉴别点，镜下的胶原纤维成分易误认为骨样组织而误诊为骨肉瘤。
X线表现只是表明这些病变是侵袭性的，而无特异性，加上骨恶性纤维组织细胞瘤，骨转移癌(特别是来自肺及乳腺的转移)，浆细胞瘤，淋巴瘤，溶骨性骨肉瘤和纤维肉瘤等在X线上表现相同，有时发病年龄及临床表现可有助于上述疾患的鉴别诊断，如骨肉瘤病人较年轻，且伴有碱性磷酸酶升高等，又如肿瘤伴有病理性骨折而无广泛的骨膜反应，则更符合恶性纤维组织细胞瘤的诊断，诊断中最困难的问题是鉴别恶性纤维组织细胞瘤与骨纤维肉瘤，虽然有人说恶性纤维组织细胞瘤更具有侵袭性，肿瘤生长的更迅速，但在临床实践中区别这两种病变是困难的。
