男性多见，男女比约为2∶1，2/3的病人年龄为40～70岁，大约半数的病人述有石棉接触史，起病缓慢，临床表现多种多样，上皮型和混合型胸膜间皮瘤常伴有大量胸腔积液，而纤维型通常只有少量或无胸腔积液，上皮型病人似乎更多累及锁骨上或腋下淋巴结并伸延至心包，对侧胸膜和腹膜;纤维型多有远处转移和骨转移。
在疾病早期，缺乏特异性症状，60%～90%的患者出现呼吸困难，胸痛，干咳和气短，约10.2%病人可以有发热及全身不舒服等症状，3.2%病人以关节痛为主诉症状，病人常有咳嗽，多为干咳，无痰或痰量很少，亦没有痰中带血，恶性胸膜间皮瘤病人气短的症状很明显，尤其是活动以后胸闷，气短明显加重，休息后症状缓解，呼吸困难继发于胸腔积液，程度随着胸腔积液和肿瘤的增大而加剧，积液早期在胸膜腔内是游离的，然后逐渐局限包裹，最后逐渐为大块肿瘤组织替代，胸痛起初为模糊钝痛，当肿瘤侵袭肋间神经时，疼痛局限。
中晚期50%～60%病人表现为大量胸腔积液，其中血性胸腔积液占3/4，肿瘤组织可以包裹压迫患侧肺组织，使肺复张受限，恶性胸膜间皮瘤病人如不经治疗，病人体重减轻伴严重气短，进行性衰竭，最后终因极度呼吸困难窒息死亡，无大量胸腔积液病人的胸痛较剧烈，逐渐加重至病人难以忍受，一般镇痛剂难以缓解，疼痛常常出现于病变局部，膈肌受累及后可放射至上腹部，肩部，未详细询问病史和体格检查，可能误诊为冠心病，肩周炎或胆囊炎，有些病人出现周期性低血糖和肥大性肺性骨关节病，但这些指征在良性间皮瘤较多见。
晚期患者表现为衰弱，恶病质，腹腔积液以及胸腹部畸形，临床表现是肿瘤进行性侵袭而未受到有效控制的结果，某些病人在病晚期，可发现胸壁肿块，其来源于间皮瘤自胸腔向外长出，也可能因胸腔穿刺后针道种植所致。
体格检查在疾病早期大多无阳性体征，以后可发现有明显的胸腔积液，胸部叩诊呈浊音，呼吸音减低，纵隔移向健侧等，病程晚期，胸膜间皮瘤生长很大，充满整个胸膜腔时，胸腔积液却变少，肺容量减小，病侧胸壁塌陷，肋间隙变窄，纵隔被牵拉移向患侧，在一些病例也可以出现腹部膨隆，这项临床发现可能说明肿瘤经膈肌侵袭腹腔，在外科意义上讲，意味着不能切除，一旦出现经膈肌侵袭，30%的患者可以出现肠梗阻。
病人除了胸部体征外，可有瘤伴综合征，虽然较少见，但也可以出现在间皮瘤患者，如：肺性骨关节病，杵状指(趾)，抗利尿激素的异常分泌综合征(SIADH)，自体免疫性溶血性贫血，高凝状态，高钙血症，低血糖及周身淋巴结转移。
