病因尚不明确。瘤组织循环丰富，质软而脆性大，似肉芽组织，易出血，有纤维机化区及出血区，按良性和恶性程度分为三度：一度：约有一半的巨细胞瘤属于此类，为明显良性，巨细胞很多，少有细胞分裂，注意需全部肿瘤都是一度才能判断为一度肿瘤。二度：恶性或良性不易区别，间质细胞较多，巨细胞较一度为少。三度：为明显恶性，发生较少，间质细胞多，细胞核大，形态如肉瘤，细胞分裂多，巨细胞较少而小，核数目亦少，一，二度可转化为三度。
骨巨细胞瘤的发病机制目前还不清楚，与其他实质性肿瘤相比，骨巨细胞瘤的瘤组织十分松软脆弱，血供丰富，瘤组织呈红褐色，肉眼可见黄色的含铁血黄素物质沉积，囊样变多见，近边缘部位有时可刮出较硬韧组织，是由于反应性纤维组织成分较多之故，病理检查应在中心部位由典型瘤组织取材，否则会作出错误判断。骨巨细胞瘤镜下特征：多核巨细胞均匀散布于大量圆形，椭圆形或肥硕的短梭形单核间质细胞中，两者的胞核无论在体积，形状及染色方面均十分相像，肿瘤富有血管，常伴有出血，出血区的间质细胞中有时可见含铁血黄素颗粒，多核巨细胞绝无吞噬现象，多核巨细胞的核数从数个到数百个不等，核可发生固缩，深染，显示衰老退变现象;大多数多核巨细胞的核显示正常结构，是为幼嫩巨细胞，表明多核巨细胞在体内有衰老过程，多核巨细胞的胞核极少呈现有丝分裂，随着衰老过程的进展，胞核向巨细胞中央聚集的现象愈加明显。只有单核性的间质细胞有分裂能力，多核巨细胞毫无分裂潜能。
