随污染的水或食物进入消化道的伤寒杆菌大部分被胃酸杀灭,当进入机体的细菌数超过10万,或因某些疾病造成胃酸减少时,都有可能使一部分伤寒杆菌存活,通过胃酸屏障未被杀灭的肠寒杆菌进入小肠后,穿过小肠黏膜的上皮细胞或细胞间隙侵入肠壁淋巴组织,被吞噬细胞吞噬并在其中繁殖增生,部分细菌通过淋巴管进入肠系膜淋巴结大量繁殖,经由胸导管进入血液引起菌血症,伤寒杆菌随血流进入全身各器官,如肝,脾,肾,胆囊等,并在其中繁殖,被吞噬细胞吞噬的细菌再次入血引起第2次菌血症,激活已被致敏淋巴细胞而产生强烈的迟发性变态反应。
肠伤寒的病理变化主要发生在距回盲瓣100cm以内的末段回肠,集合淋巴结因充血,水肿及增生而肿胀,随淋巴集结坏死脱落而出现肠壁溃疡,溃疡侵犯血管可引起肠道出血,当溃疡深达肌层和浆膜层时,一旦肠腔内压力增高或肠蠕动亢进,即易引起急性穿孔。