我国各家研究结果表明，中国人糖尿病遗传方式以多基因遗传为主，项坤三等基于多基因-多因子病理论，采用大标本，多个群体关联联合研究途径，对485例上海市和美国旧金山中国人中6个基因(或基因区)的限制性内切酶段长度多态性(RFLP)与2型DM的关联情况研究见到：胰岛素受体基因，载脂蛋白B(Apo-B)基因和载脂蛋白A1(Apo-A1)基因与中国人2型DM发病有一定关联，国内外已一致认识到，胰岛素受体基因改变是2型糖尿病的胰岛素抵抗，胰岛素相对不足的原因，2型DM本身即可伴脂质代谢紊乱，进一步研究可能会发现老年人糖尿病及其并发症的更多有关基因。
当人体逐渐衰老时，胰岛素分泌量的改变众说不一，有说减少，有说增加，有说不减少而延迟，也有说正常，通过文献分析与临床观察，可以认为，这些不同结果，是不同病程的反映，初诊及病程短者胰岛素水平往往接近正常，病久者由于胰岛B细胞功能逐渐减退，胰岛素水平可能降低，此时有些患者需要补充胰岛素。
人体逐渐衰老时，其总胰岛素量虽有一定水平，但其中胰岛素原相对增多，人类胰岛素原抑制肝葡萄糖生产作用的活性只有胰岛素的1/10，在相同的基础状态下，年轻人的胰岛素原总分泌数和老年人相同;但在葡萄糖负荷后，血液循环中可测知的胰岛素原老年人为22%，而青年人只有15%，胰岛素原较多，也可能是老年人糖尿病增多的原因之一。
人在逐渐衰老过程中，基础代谢率逐渐下降，参与人体活动的各级组织尤其是肌肉代谢下降，机体对葡萄糖的利用能力下降。
人体逐渐衰老过程中，即使不超重，由于体力活动减少，身体组织即肌肉与脂肪之比也在改变，肌肉由占人体的47%减至36%，脂肪由20%增加到36%，脂肪相对增加则会使胰岛素敏感性下降，这也是老年人糖尿病增多的原因之一。
促使有遗传基础的老年人发生糖尿病后天发病因素很多，兹举其重要者简述如下：
(1)体力活动：随增龄而体力活动减少，能导致胰岛素敏感性下降，肌肉的废用性萎缩，还会使其摄取葡萄糖的能力降低。
(2)饮食：流行病学及实验研究都已证实，食物中饱和脂肪酸的增多和膳食纤维的不足(食品太精太细)，会降低胰岛素的敏感性并降低葡萄糖耐量。
(3)向心型肥胖，胰岛素抵抗：脂肪的向心性分布(腹型肥胖，躯干型肥胖，上半身肥胖或内脏型肥胖)系指网膜及肠系膜细胞增大，门脉中游离脂肪酸(FFA)浓度增高等一系列变化，门脉中FFA增多会导致VLDL，LDL生成增多，肝糖输出增多以及肝细胞膜上胰岛素受体减少，受体的酪氨酸激酶活性也降低，可能还有受体后缺陷，再加上周围组织的同样变化，就构成了胰岛素抵抗，此时胰岛素的生物效应明显降低，故有代偿性高胰岛素血症，久之，会有胰岛B细胞功能减退。在胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症的基础上可发生一种胰岛素抵抗综合征或称X综合征，此综合征在糖尿病形成之前就已存在，后来糖尿病又成为此综合征的一部分，此综合征包括向心性肥胖，高血糖，高三酰甘油血症伴高LDL血症，高血压，微量白蛋白尿，冠心病和高尿酸血症等。
(4)胰岛淀粉样蛋白沉积，胰岛B细胞功能减退：CecilRI在1909年报道90例糖尿病患者的胰腺病理改变时，曾观察到这种淀粉样物质沉积，但误认为是老年非特异性改变，它和2型DM的重要关系，通过近些年Westermark P，Cooper GTS(1987)，Clark A(1988)及以后学者们的研究，才有进一步新认识。
90%2型DM患者胰岛有此淀粉样沉积物，明显高于同年龄对照组，2型DM最重要病理改变之一就是这种胰岛淀粉样物沉积，B细胞明显减少，A细胞相对增多，重度的2型DM患者可能有90%的胰岛素空间被淀粉样沉积物所占据，它损害并取代B细胞，使其所剩无几，而必须用外源胰岛素来补充之。从胰岛淀粉样沉积物中已分离纯化出具有37个氨基酸的胰岛淀粉样蛋白多肽(isleta myloid poly peptide，IAPP)也称胰淀素(amylin)，又称糖尿病相关肽(DAP)，已明确IAPP是胰岛B细胞激素，在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰岛素一同释放，肥胖者血中IAPP浓度更高些，动物实验已证实，血循环中胰淀素达到一定高度时可抑制胰岛素从B细胞内释放，从而使糖耐量下降，在得到良好代谢控制的2型DM患者，IAPP浓度并不增高，由于此种多肽还能下降调节胰岛素刺激的糖原合成速率和骨骼肌细胞的葡萄糖处理速率，故它在2型DM患者的胰岛素抵抗中也具特殊作用。
综上所述，老年人2型DM发病机制及程序可概括如下：具有胰岛素抵抗和(或)胰岛B细胞功能不全的遗传基础，再加上年龄增加，相对过食，缺乏活动所致肥胖(特别是向心型肥胖)或体内脂肪相对增多等后天环境多因素的累积作用，就会引发血液中葡萄糖的轻度升高，而慢性持续性高血糖的毒性作用，就会进一步引发并加重胰岛素抵抗和(或)胰岛B细胞功能不全，乃引起2型DM及各种并发症，一般而言，在腹型肥胖者主要发生胰岛素抵抗(空腹及糖负荷后胰岛素和C肽分泌增加)，久之可致胰岛B细胞功能不全;而在非肥胖者主要发生胰岛B细胞功能不全，也有胰岛素抵抗。
发病机制
2型糖尿病的发病机理十分复杂，迄今尚未完全阐明，根据最近数十年积累的知识看来，主要集中在胰岛功能缺陷，特别是B细胞胰岛素分泌缺陷及胰岛素的作用缺陷，亦即胰岛素抵抗两方面，近年来，国内外学者开始注意到除了胰腺及胰岛素的靶器官而外，很可能中枢神经系统在2型糖尿病的发病中起一定的作用。
1.胰岛功能缺陷
(1)B细胞功能缺陷：
胰岛素分泌的缺陷：自从20世纪50年代末，放射免疫分析法建立以来，全世界学者对于生理，病理状态下B细胞的胰岛素分泌进行了大量研究，对胰岛素分泌缺陷已有了较多的认识，概括如下：
①胰岛素分泌绝对量不足：在20世纪80年代中后期以前，一般认为2型糖尿病特别是早期胰岛素的分泌不是缺乏而是过多，即存在高胰岛素血症，直到1989年Temple采用净胰岛素测定法(而非IRI)发现2型糖尿病患者，不管IRI是正常或增高，其血浆游离胰岛素水平均是降低的，近年较多单位采用前胰岛素及游离胰岛素测定证明了Temple的结论，即过去所谓胰岛素血症实际是高前胰岛素血症，特别是空腹脱31，32前胰岛素呈现出不成比例的增高，即前胰岛素/胰岛素比值(PI/I)增高，但与NGT配对比较时，其真胰岛素水平仍然是降低的，有研究认为PI/I比值是反映前胰岛素加工及胰岛素分泌缺陷的标志，其增高对2型糖尿病的发生具有预告作用。
②胰岛素分泌方式异常即胰岛素失去生理分泌的正常模式，这包括：对葡萄糖刺激感知的选择性丧失或反应迟钝，但保留了对氨基酸刺激的反应，对葡萄糖刺激的第1时相分泌消失，第2时相分泌延迟;胰岛素分泌的脉冲数，频率及振幅变化，节律紊乱等，这样就导致胰岛素水平升降与血糖水平不同步。
③胰岛素基因突变合成无生物活性，结构异常的胰岛素，如Chicago变异胰岛素，Tokyo变异胰岛素等，但此种情况在2型糖尿病中属罕见。
B细胞胰岛素分泌缺陷的原因包括两方面：一为遗传性，如Polnsky等指出的系“B细胞基因程控”所致，最有力的支持证据为糖尿病前期在血糖正常时，甚至在血糖正常的糖尿病一级亲属中胰岛素分泌缺陷即已存在，此种胰岛素分泌缺陷称之为B细胞的“原发衰竭”，另一因素为获得性，系由于高血糖或胰岛素抵抗所致，即高血糖对B细胞的毒性作用(葡萄糖中毒)，降低血糖可改善B细胞功能，近年发现血浆游离脂肪酸(FFA)异常增高亦可抑制胰岛素的分泌(脂肪中毒，lipotoxicity)，此种胰岛素分泌缺陷为对胰岛素抵抗应激的失代偿，亦称B细胞应激性衰竭。
在2型糖尿病的发病中可能遗传因素与获得性因素交互作用，共同导致B细胞胰岛素分泌障碍。
胰淀素分泌的异常，很早以前就知道2型糖尿病胰岛内有大量淀粉样物质沉着，但对其来源和发生机理不明，直到20世纪80年代才发现此37氨基酸多肽系B细胞合成和分泌，命名为胰淀粉样多肽(IAPP)或胰淀素(amylim)，它与胰岛素共同分泌，在B细胞内其分子比(IAPP/胰岛素)为0.1～0.05，因遗传或获得性因素致B细胞内IAPP/胰岛素比例增加时，则胰淀素的纤维可沉积于B细胞内质网或高尔基体引起B细胞凋亡，导致糖尿病发生。
但在人体的试验，此假说未被完全证明，Tasaka等最近报道44例2型糖尿病尸解资料，他们于死亡前3年至死前1个月均测定过血清IRI，C肽，血糖及血清胰淀素水平，死亡胰尾用刚果红及Masson染色，将患者分为IAPP染色阳性与阴性两组，分别与IRI，C肽，血糖水平比较，除1例胰岛IAPP沉积严重，血IAPP浓度高者胰岛素水平降低外，其余未发现有肯定的关系，因此，IAPP影响B细胞胰岛素分泌之说尚有争议。
此外，IAPP尚有抑制精氨酸刺激的胰升糖素分泌的作用，但不抑制低血糖所致之胰升糖素升高的反应，另外，IAPP还具有抑制胃排空的作用。
总之，IAPP在2型糖尿病发病中的作用仍不清楚，有待进一步研究。
(2)A细胞：A细胞在2型糖尿病时呈现胰升糖素分泌增加，胰升糖素升高促进氨基酸及游离脂肪酸(FFA)转化为葡萄糖(糖异生)，拮抗胰岛素，增黾友r錐A水平，抑制胰岛素分泌及胰岛素的作用，以及生酮作用，因而可导致或加重胰岛素抵抗。
此外，最近的研究发现糖尿病时胰腺神经肽Y(NPY)分泌增高，胰腺NPY主要由A细胞分泌，它也具有抑制胰岛素分泌的作用，NPY在糖尿病发病中的作用尚不清楚，推测可能在糖尿病发病中起一定作用。
(3)胰岛功能失调：除A，B细胞所分泌的以上激素失常外，胰岛内尚分泌生长抑制素(SS，D细胞)，胰多肽(PP，PP细胞)以及胰抑肽等，胰岛内这些激素之间的对话(crosstalking)交互作用，形成岛内的内分泌调控失衡，此种调控失衡可能对糖尿病发病有一定影响。
2.胰岛素抵抗
胰岛素作用减低即胰岛素的靶细胞对胰岛素的敏感性(SI)下降，又称为胰岛素抵抗，准确地说是生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常;或欲达到正常的生理效应需要超生理量的胰岛素，胰岛素抵抗主要发生在肝，骨骼肌及脂肪细胞，现分述之。
(1)肝胰岛素抵抗：胰岛素自B细胞分泌后大部分进入门静脉循环，50%以上为肝脏摄取，2型糖尿病者肝胰岛素摄取减少，不能抑制肝糖产生及输出，因而空腹血糖升高。
(2)肌抵抗：主要表现为餐后胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用减少，由于刺激肌细胞对葡萄糖的摄取和利用所需的胰岛素量较抑制肝糖产生及输出者大得多，因而肌胰岛素抵抗在糖尿病发病中最先表现出来，这就解释了在糖尿病早期或前期空腹血糖尚在正常范围而餐后血糖已经升高的原因，虽然某些病例尚未达糖尿病水平，但糖耐量已减低，这也说明在早期糖尿病筛查时餐后2h血糖较空腹血糖更为敏感，因此WHO及世界上许多糖尿病专家推荐在糖尿病人群筛查时空腹及餐后2h血糖两个指标并用，不同意ADA单用空腹血糖筛查，因后者容易造成较多漏诊，但有时也可见到空腹血糖升高而餐后血糖不高的相反现象，这可能系胰岛素抵抗的组织异质性所致。
(3)脂肪抵抗：胰岛素在脂肪细胞作用降低导致脂解加速，血游离脂肪酸(FFA)水平增高，血FFA水平升高对人体具有如下不利影响：
①抑制B细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
②抑制肝细胞与胰岛素的结合，削弱胰岛素对肝糖异生及输出的抑制作用。
③抑制肌细胞葡萄糖转运子(Glut4)的活性，因而胰岛素介导的葡萄糖肌摄取及利用(葡萄糖氧化及肌糖原合成)均降低。
④为肝脏提供生糖底物，促进肝糖异生，因此，FFA水平升高在胰岛素抵抗以及2型糖尿病发病中的作用日益受到重视。
此外，脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)及瘦素在糖尿病病人及动物均见升高，并产生胰岛素抵抗，可能在2型糖尿病发病中亦起一定作用。
胰岛素抵抗发生的环节现在认为可发生于胰岛素与受体结合前，或受体或受体后水平，在这个复杂过程中，涉及环节甚多，许多环节及作用尚未弄清，其中已明确者如胰岛素抗体形成，胰岛素分子结构异常及胰岛素降解过速(受体前或受体水平)，胰岛素受体基因突变致受体酪氨酸激酶自体磷酸化障碍，受体合成，转化，结合及降解障碍等(受体水平)以及胰岛素受体底物家系(IRS)基因突变致IRS酪氨配磷酸化减低而丝氨酸磷酸化增强，IRS-1相关PI-3激酶活性降低，PKC通路激活，己糖胺(hexosamine)通路激活，Glut合成及转位障碍以及细胞内糖原合成酶活性下降(受体后)等。
3.胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗在2型糖尿病中的相互关系
(1)胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗在2型糖尿病发病中的地位：长期以来关于胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗在2型糖尿病发病中各自的地位问题，即谁为主要谁为次要，或同等重要诸问题，一直存在争论，但从最近小鼠基因敲除(knockont)实验看，上述争论问题可得到解答，例如敲除了ISSI基因的纯合小鼠老龄时产生高胰岛素血症及胰岛素抵抗，然而糖耐量正常，敲除B细胞葡萄糖激酶(GK)基因的杂合小鼠老龄时胰岛素分泌减少而发生糖耐量低减，而同时敲除IRS-1及GK基因鼠老龄时则发展为显性糖尿病，故目前认为在糖尿病发病中二者均需具备，同时，近期研究认为B细胞缺陷与胰岛素抵抗二者是互相依存的，是不可分割的，当胰岛素敏感性降低时，B细胞的分泌代偿性增加(高胰岛素血症)以克服空腹高血糖症(早期);当胰岛素抵抗进一步加重时，B细胞加大代偿能力以克服餐后高血糖(餐后高胰岛素血症)，餐后2h血糖升高超过78mmol/L，标志B细胞丧失代偿能力，此种关系Bergman用数学模式“配置指数”(diposition index)表示，它为胰岛素敏感性×胰岛素分泌量的乘积，评估轻度的胰岛素抵抗比较困难，因为它为B细胞对葡萄糖反应的增加(代偿)所掩盖;同样当胰岛素敏感性下降时，B细胞代偿性分泌增加也掩盖了胰岛素缺乏的潜在倾向，因此，在临床考虑胰岛素抵抗及B细胞功能时应予注意。
(2)B细胞功能缺陷及胰岛素抵抗与2型糖尿病的因果关系：目前教科书及许多文献都已认为二者为糖尿病的发病原因，但实际上认真考查过去的许多动物实验及临床研究都不能回答这一问题，因为这些研究结果都是用糖尿病动物模型获得的，或是来源于糖尿病病人，要解决这一问题，惟一的办法是从研究糖尿病的自然史，即将血糖或糖耐量正常的2型糖尿病可妊娠糖尿病的高危人群，最好是糖尿病病人的NGT一级亲属作为观察对象，长期动态观察他们的胰岛素敏感性及B细胞功能变化直至发展为糖尿病。
从目前已有资料看来这些高危个体在NGT阶段即已存在胰岛素分泌减低或胰岛素敏感性降低的现象，且从NGT向IGT转化的主要因素为B细胞功能减低加上胰岛素抵抗，而由IGT向2型糖尿病转化的主要因素为B细胞功能降低进一步加重。
