根据临床表现，皮损特点组织病理即可诊断。
表皮松解性角化过度，可见于许多皮肤病，包括大疱性鱼鳞病性红皮病，高起鱼鳞病，掌跖角皮病，单侧表皮痣，表皮松解性黏膜白斑，不结合临床表现，与表皮松解性棘皮瘤不易区分，此外，本病与疣的鉴别也是必要的，内生性掌跖疣(镶嵌疣)可呈典型的核周空泡和许多透明角质颗粒，但其透明角质颗粒嗜酸性比表皮松解性角化过度明显，此外真皮乳头血管扩张，乳头瘤病明显。
