目前已肯定细菌是主要致病因素。疾病活动期小肠活检标本除可发现惠普尔所描述的杆状菌(革兰阳性杆菌)外，还有棒状菌、类菌体、异型性链球菌、α-链球菌、嗜血杆菌、类布氏杆菌。
致病菌在静止期潜伏于体内，当机体抵抗力下降时，细菌即增殖，因而可致病。目前认为，这些微生物可使机体产生过碘酸-雪夫染色(PAS 染色)阳性的巨噬细胞，导致肠绒毛机械性梗阻而引起腹泻，或因巨噬细胞损伤肠黏膜上皮导致吸收不良而引起腹泻。在有些病人的关节滑膜活检标本中，无PAS 染色阳性物质，这可能意味着关节炎是因变态反应释放的炎症介质所造成。从本病植物血凝素试验和皮肤结核菌素试验低下情况看，宿主体内由于迟发性变态反应和细胞免疫低下，从而招致迁延性细菌感染，说明迟发性反应是本病致病的决定性因素。从某些病人：IgG、IgA 降低推测，体液免疫缺损对本病的致病作用也是不可忽视的。
所有病例均有小肠受累，有时也可累及结肠。肉眼观察可见肠壁增厚和水肿，显微镜下黏膜表面扁平或卷曲，无绒毛或绒毛增粗。黏膜固有层有广泛性巨噬细胞浸润，伴有绒毛结构变形。浸润的巨噬细胞PAS 染色，往往可发现细胞浆内含有大量的糖蛋白颗粒。PAS 染色阳性的巨噬细胞取代了固有层正常的细胞成分，是本病的特征性病理改变。黏膜及黏膜下淋巴管扩张，在未经溶脂剂处理的切片上可见有大量脂肪，在固有层细胞间隙中可见有脂肪小滴。在电子显微镜下，可见固有层中有许多杆菌，这些杆菌多位于吸收上皮血管周围，具有典型的细菌细胞壁和中心苍白的核仁结构。中心核仁结构呈双裂体。在PAS 染色阳性的巨噬细胞内，可见有被吞噬的杆菌，且呈变性和解体状态。在心脏、肺脏、肝脾、内分泌腺等处，均可见有PAS 染色阳性的巨噬细胞。心内膜巨噬细胞浸润可导致瓣膜疣状心内膜炎。
