十二指肠憩室没有典型的临床症状，仅于X线钡剂检查，纤维内窥镜检查，剖腹探查或尸检的偶然发现，憩室的大小与症状程度不呈正相关，当憩室并发炎症时，可出现上腹部不适，右上腹或脐周疼痛，恶心，呕吐，打呃，腹胀，腹泻甚至呕血和便血等消化道症状，腹泻可能是影响胰腺功能或憩室内细菌过度繁殖所致吸收不良，若憩室穿孔可引起腹膜炎症状，嵌入胰腺的穿孔，疼痛剧烈可引起急性胰腺炎的症状，血，尿淀粉酶增高，若憩室压迫胆总管时可以出现胆管梗阻，发热，黄疸，上腹胀等症状，若在上腹偏右固定于憩室区有局限性深压痛，可提示憩室有慢性炎症存在。
由于十二指肠憩室无典型症状，临床难以作出正确诊断，即使因并发症而产生一些症状，也常与溃疡病，胆道疾病和胰腺炎的临床症状相混淆而不易鉴别，十二指肠憩室的确诊，须仔细排除可引起相应症状及体征的其他疾病，并有赖于X线检查，十二指肠镜和胆道造影等检查加以证实。
