病因尚未明确，可能和下列因素有关。
国内外均有"大肠癌家庭性"的报道，大肠癌患者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达50%，如不治疗，10岁以后均有患大肠癌的可能。最近有学者对肿瘤抑制基因与大肠癌发生关系进行研究发现：大肠癌的易感性与发病机制均与遗传因素有关。
根据各地的尸检材料研究发现，大肠腺瘤的发病情况与大肠癌颇为一致。有人统计，具有1个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者高5倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出1倍。
溃疡性结肠炎及克隆病等由于肠粘膜破坏，溃疡修复增生，肉芽组织形成过程中发生癌变，血吸虫病虫卵在直肠粘膜沉积，慢性炎症刺激致癌变。
经研究证明，在各种环境因素中，以饮食因素最重要，高脂肪、高蛋白低纤维素的所谓西方饮食被认为与直肠癌发生有关。西方国家是大肠癌高发地区，直肠癌发生率高，高脂肪高蛋白食物能使粪便中甲基胆蒽物质增多，可引起胆酸分泌增加，被肠道内厌氧菌分解为不饱和的多不烃，此两种物质均为致癌物质。纤维素量减少，又使粪便通过肠道速度减慢，使这些致癌物质与肠结膜接触时间增加，而导致癌变机会增多，另外，也可能与微量元素缺乏、生活习惯改变有关。
