病因还不清楚，目前的假设认为：类肉瘤病是在异常的人体免疫功能基础上，遭受某种病原体感染所致，各种病原体中，争论最为热烈的是结核杆菌，历史上曾认为类肉瘤病为结核感染的一种少见的形式，但类肉瘤病肉芽肿中不能或罕能分离出结核杆菌;对结核菌素试验无或仅有微弱反应;抗结核药物治疗无效等，均否定了结核杆菌为本病病因的推测，此外，不典型分枝杆菌及某些疱疹病毒如单纯疱疹，Epstain-Barr病毒感染与本病的联系也未能完全证实。
本病有免疫遗传背景，1997年Ishihara等调查北欧地区人群发现，HLA-B8，HLA-DR阳性者，易患类肉瘤病。
近年的研究认为，此病是一种自身免疫性疾病，自身抗原可能与单核细胞有关，患者的免疫学改变特征性地表现为外周血中CD4 细胞降低，CD4 细胞与CD8 细胞比值下降(=0.8)，但在受累组织中CD4+ 细胞增加，CD4 细胞与CD8+ 细胞比值增高(=1.8)，有研究表明受累组织中CD4 细胞被激活，释放IL-2和其他细胞因子，主要通过细胞免疫应答引起炎症和组织损伤。
不同种族发病的差异及不同类肉瘤病患者临床表现的差异，提示免疫遗传因素在发病中起着一定作用，HLA抗原分型发现，在伦敦的白人患者中，HLA-B8抗原阳性者易于发生急性关节炎，结节性红斑和前葡萄膜炎;在华盛顿的黑人中HLA-Bw15抗原阳性者发生类肉瘤病可能性要比阴性者大5倍;在希腊的患者中，HLA-B27抗原阳性者往往有较严重的类肉瘤病，HLA-B13抗原阳性患者往往表现出慢性和持续性的损害。
