诊断标准
本病的诊断临床上并没有可靠的指标，在FSGS的诊断中应依靠肾活检并注意排除各种可能的继发性因素，如HIV感染，吸毒等，仔细询问病史，体检和实验室检查有助于鉴别诊断。
例如，表现为肾病综合征或单纯性蛋白尿患者伴有近端肾小管功能损害;持续性肾病综合征伴有高血压，镜下血尿，非选择性蛋白尿;对激素不敏感的患者，应怀疑FSGS，肾活检检查有助于诊断。
典型的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的特征为局灶损害，影响少数肾小球(局灶)及肾小球的局部(节段)，起始于近髓质的肾小球受累，轻者仅累及数个毛细血管襻区，重者波及大部分肾小球，病变呈均匀一致的无细胞或细胞极少的透明变性物质(襻内泡沫细胞，透明滴)，严重者见球囊粘连，脏层上皮细胞增生形成“帽样”结构，甚至出现“脐部”病变，另一种为局灶性全肾小球硬化，受累肾单位的肾小管上皮细胞常萎缩，周围基质见细胞浸润，纤维化，电镜下显示大部分肾小球或全部肾小球足突融合，上皮细胞及其足突与基底膜脱离，内皮细胞和系膜处有电子致密物沉积，免疫荧光检查在硬化区见IgM及C3呈不规则，团状，结节状沉积，无病变的肾小球呈阴性或弥漫IgM，C3沉积，IgA，IgG少见。
本病易误诊为微小病变肾病，故需结合临床表现，肾组织学所见，对激素治疗的反应以及有无自发缓解或药物诱导缓解等全面考虑，有助于FSGS与MCD的鉴别诊断，肾小球局灶节段性硬化除了可见于FSGS之外，还可见于多种肾脏疾病的慢性发展过程，如梗阻性肾病，反流性肾病，AIDS病人及二醋吗啡成瘾者;甚至可见于过度肥胖者，因此，要综合分析作出正确诊断。
鉴别诊断
1.非塌陷性局灶节段性肾小球硬化
目前对于CG及FSGS的关系仍有争议，有的学者认为CG是独立的疾病，大部分学者认为CG是非塌陷性局灶节段性肾小球硬化(NC-FSGS)的严重类型，它们间的区别在于临床上CG患者中尿蛋白大于10g/d的人数比NC-FSGS明显多;发病时肾功能不全比例高，肾功能恶化快，其病理区别是：
①CG为肾小球毛细血管塌陷，基质物明显扩张，病变节段很少与肾小球囊粘连,而NC-FSGS相反。
②CG上皮细胞肥大明显并有上皮细胞内颗粒。
③CG的病变节段很少位于小球血管极，而这种改变在NC-FSGS很常见。
④CG的小管间质炎症，萎缩及纤维化较NC-FSGS明显，免疫学证实，CG的肾小球肾小管的增生标志多于NC-FSGS，尽管如此，由于CG的病变多呈节段局灶分布，目前仍将其归入特发性局灶节段性肾小球硬化，但作为特殊亚型，其临床表现及形态学改变与特发性FSGS有所不同。
2.人类免疫缺陷病毒相关性肾病(艾滋病)
人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIV-AN)是AIDS患者肾脏合并症，多见于HIV感染的早期，其他严重感染之前，其肾脏临床表现，光镜，免疫荧光方面的病理特点与特发性塌陷性肾小球病表现相似，甚难区别，ICG与HIV-AN病理区别主要在于电镜表现，电镜下HIV-AN的肾小球内皮细胞，间质白细胞内有大量的管网状包涵物(TRI)，TRI主要在内质网扩张池，环核池及高尔基体池，80%～90%的HIV-AN患者肾小球内皮细胞内存在TRI，而CG患者仅有10%发现TRI，故依据患者有无HIV易感因素(如静脉毒品滥用，同性恋，HIV高发地区及高发人群)，早期HIV检测及抗HIV抗体的检测，并结合HIV的其他临床表现(如无症状性感染，持续性淋巴结肿大，继发性肿瘤)可鉴别CG和HIV-AN。
3.局灶及节段性增生性肾小球肾炎
其后期病变亦可类似本病之病理改变，此病变也多见于IgA肾病，局灶增生性狼疮性肾炎及紫癜性肾炎，小血管炎等，其病理改变为局灶性节段性内皮细胞及系膜细胞增生，伴局灶及节段分布的新月体形成，根据其相应的临床表现及特征性免疫荧光所见，可作鉴别。
4.局灶性肾小球纤维化
与本病在病理上是不同的概念，较少见，病变肾小球皱缩呈胶原纤维染色，嗜银及PAS染色阴性。
5.微小病变肾病
目前多数学者认为MCD与FSGS为两种不同类型的肾脏病变，FSGS早期，病变多局限于皮髓交界区，因而肾活检检查常因穿不到该部位而与MCD混淆，故应注意两者的鉴别，如糖皮质激素不敏感者及年龄较大者，可能是FSGS早期，必要时重复进行肾活检，连续切片可提高诊断率，MCD光镜下肾小球很少有形态学改变，肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴，近曲小管上皮细胞可见有空泡样改变，电镜下上皮细胞肿胀，足突融合成片状，滤孔闭塞，伴上皮细胞空泡变性，微绒毛形态，蛋白吸收滴及溶酶体增加，免疫荧光检查多为阴性，偶见IgG和(或)IgM，IgA，C3沉着。
此外，超过40岁的正常人群，被膜下皮质可有硬化荒废的肾小球，应注意与本病区别。
